近日，上海交通大学基础医学院徐天乐教授团队和国家儿童医学中心（上海）、附属上海儿童医学中心江帆教授团队与复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员等合作在国际学术期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表题为《跨脑区三元动态印迹网络构成恐惧消退记忆遗忘的物质基础》（Dynamic tripartite construct of interregional engram circuits underlies forgetting of extinction memory）的研究论文。该研究综合运用动物行为学、神经活性捕捉原位标记、光遗传学、神经环路示踪、电生理、在体光纤记录等多种技术手段，针对恐惧消退中形成的新记忆—消退记忆，在记忆印迹细胞群及其互相连接构成的印迹环路和印迹网络层面，揭示了消退记忆从形成到遗忘的基本演化规律，为理解抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等重大情感障碍疾病治疗后复发提供了全新的思路。

人类在遭遇创伤应激后产生强烈、持久的情感记忆或特定持续病理状态，称为病理性情感记忆，其易形成、难忘却，总不可避免地“闯入”并干扰正常生活状态，是导致抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等重大情感和精神障碍的首要因素。以恐惧情绪体验为例，后者根植于大脑之中，形成为牢固的恐惧记忆。作为生物体进化出的灵活应对恐惧记忆的重要机制，消退训练是通过形成新的消退记忆用以对抗固有恐惧记忆的认知过程。消退记忆作为一种抑制性学习记忆，是机体通过调整学习行为以适应复杂环境变化的生理基础，具有极为重要的理论和现实意义。在临床上，以消退记忆为基础衍生的暴露疗法在相关精神障碍治疗中应用广泛，是从认知层面矫正情感障碍的有效治疗途径。遗憾的是，相比固有的恐惧记忆，恐惧消退中新形成的消退记忆非常脆弱，特别容易遗忘或失效，导致固有的恐惧记忆重现或自发恢复。因此，寻找恐惧消退形成新记忆的大脑物质基础，刻画消退记忆存储和动态表达的基本规律，是理解情绪演化和情感障碍反复发作的根本途径。

现代神经科学认为，记忆存储在被称为“印迹细胞”（engram cell）的神经元集群，成功回忆记忆涉及到这些神经元集群的重新激活。越来越多的证据表明，记忆并非依赖于不同脑区神经元之间的硬线连接（hard-wired）模式进行编码，更可能依赖于不同脑区印迹细胞之间的动态神经连接。针对消退记忆的印迹细胞基础，研究人员利用神经活性细胞群靶向重组（targeted recombination in active populations, TRAP）技术，发现消退记忆在全脑范围内被拆分存储在皮层、丘脑等多个相连的大脑区域。

围绕其中的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹侧海马（ventral hippocampus, vHPC）等脑区的记忆印迹细胞，他们发现光遗传学失活或激活这些印迹细胞集群可分别抑制或促进消退记忆的表达。之后通过功能学验证、狂犬病毒辅助的神经环路示踪等一系列操作，他们意外地发现，不同脑区印迹细胞之间并非采用硬线连接（hard-wired）条件下的双向模式，而是存在明确的单向性特征，即从BLA→mPFC和vHPC→mPFC的印迹细胞间投射突触，而非相反方向的印迹细胞间投射突触，介导了消退记忆的动态表达。

最后，研究人员结合光遗传学、离体脑片电生理和在体光纤记录进一步表明，消退后恐惧自发恢复会减弱这种特定的印迹细胞间突触连接强度，重新进行消退训练或利用光遗传手段诱导长时程增强（long-term potentiation, LTP）会逆转这种印迹连接削弱效应，抑制恐惧复发。该研究表明，位于大脑不同区域的多个消退记忆印迹细胞集群之间的突触连接共同组成消退记忆印迹网络，其动态重塑调控了消退记忆的提取（见插图）。

该研究发现了以mPFC为中心的消退记忆印迹神经网络，刻画了其中印迹神经连接在执行记忆功能方面表现出的定向性特征，同时也揭示了跨脑区印迹神经连接强度的动态变化规律，为理解消退记忆容易遗忘或失效的行为学特征提供了最直接的神经生物学证据，为进一步发展针对相关情感障碍疾病的抗复发治疗策略奠定理论基础。同时，该研究有望为阐明更多记忆类型在印迹细胞及印迹环路和网络层面的组织规则提供了研究模式借鉴，为解析情绪情感编码原理提供了全新思路。

插图：动态印迹网络介导消退记忆从形成到遗忘的机制模式图。

上海交通大学基础医学院博士研究生谷雪和博士后吴延娇为该论文的共同第一作者。复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员、上海交通大学基础医学院徐天乐教授和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心江帆教授为该论文的共同通讯作者。

该研究得到了科技创新2030 —“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金，上海市级科技重大专项，上海市科委重点项目，上海市教委创新团队，上海交通大学基础医学院基础医学前沿研究中心原创探索类青年支持项目等项目的支持。该研究还得到了加拿大多伦多大学王路阳院士、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授、上海交通大学基础医学院徐楠杰研究员等的合作支持。